首选磺胺类药物，最常用的是复方新诺明，每次4片，每日2次，至少7天，以3周为宜。磺胺类药物对缓解疼痛和促进愈合常可迅速奏效。若软下疳与梅毒共存时，不需进行驱梅治疗。对磺胺类药物忌用或耐药者可服用四环素或红霉素500mg，每日4次，共7～20天；罗红霉素150mg，每日2次，共服20天；羟氨苄青霉素500mg，棒酸125mg，每日3次，共7天；环丙氟哌酸500mg，每日1～2次，共3天；头孢三嗪也可使用，剂量为250mg，肌注1次即可；或用壮观霉素2g，1次肌注。
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